皮耶罗于1416年出生于托斯卡纳的圣塞波尔克罗，其家境相对富裕，其父曾两次担任市政议员。与同样来自商人家庭的其他孩子一样，皮耶罗也曾就读于“算盘”学校，在此学习算术与几何的基本知识，以及代数学和会计学的粗浅知识。他对于绘画艺术的研究似乎是从在其家乡的一家画室做学徒开始的。再后来，他的绘画才能突破了当地环境的狭隘局限，他开始游历到佛罗伦萨等意大利的其他一些文艺复兴中心。他也曾到过罗马，并在那里为教皇庇护二世工作，不过当时保存在梵蒂冈宫内的由他创作的湿壁画不久之后便受教皇尤利乌斯二世的神谕而被摧毁，取而代之的是拉斐尔的作品。直至20世纪之前，人们对他的艺术作品都知之甚少，且几乎没有什么研究。20世纪90年代，皮耶罗宏伟瑰丽的《真十字架传奇》（History of the True Cross frescoes）湿壁画得以修复，现保存于阿雷佐的圣方济各教堂。皮耶罗是圣塞波尔克罗同乡卢卡·帕乔利的良师益友，后者出现在其《帕拉·迪·布雷拉》画作中，化身为维罗纳的圣徒殉道者彼得。